Was sind die 9 Merkmale des Alterns?
Im Laufe der Zeit kommt es bei fast allen lebenden Organismen zu einer allmählichen und irreversiblen Zunahme der Alterung und einem damit verbundenen Verlust der ordnungsgemäßen Funktion der Körpersysteme. Da das AlternAltern mag wie eine offensichtliche Sache erscheinen: Man wi... More der Hauptrisikofaktor für die wichtigsten menschlichen Krankheiten ist, darunter Krebs, Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und neurodegenerative Erkrankungen, ist es wichtig, die Arten der damit verbundenen Veränderungen zu beschreiben und zu klassifizieren. Die 9 Merkmale des Alterns wurden von einer Reihe von Wissenschaftlern im Jahr 2013 als Konsens der Altersforschung aufgestellt (https://doi.org/10.1016/j.cell.2013.05.039). Wohlgemerkt sind dies Merkmale und nicht zwingend Ursachen des Alterns.
Epigenomic alterations – Epigenetische Veränderungen
Von allen Genen, aus denen ein Genom besteht, wird nur eine kleine Teilmenge von einer spezifischen Zelle benötigt. Welche Gene ihr zur Verfügung gestellt werden hängt davon ab, welche Abschnitte der DNA-Kette auf Histonen aufgespult und damit unzugänglich gemacht werden und welche aufgespult und damit lesbar gemacht sind. Je nach den Erfordernissen des spezifischen Gewebetyps und der Umgebung, in der sich eine bestimmte Zelle befindet, können Histone modifiziert werden, um bestimmte Gene je nach Bedarf ein- oder auszuschalten. Das Profil, wo, wann und in welchem Ausmaß diese Modifikationen auftreten, ändert sich mit dem Alterungsprozess, wobei nützliche Gene ausgeschaltet und unnötige eingeschaltet werden, was das normale Funktionieren der Zelle stört.
Sirtuine sind Enzyme, die die Bindung der DNAAus was besteht die DNA? DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist d... More an Histone fördern und so unnötige Gene abschalten. Diese verwenden NAD+ als Cofaktor. Mit zunehmendem Alter sinkt der NAD+ Spiegel in unseren Zellen und damit auch die Fähigkeit der Sirtuine, nicht benötigte Gene zum richtigen Zeitpunkt abzuschalten. Eine Verringerung der Aktivität der Sirtuine wird mit einer beschleunigten Alterung in Verbindung gebracht, während eine Erhöhung ihrer Aktivität nachweislich mehrere altersbedingte Krankheiten abwenden kann.
Genome instability – Instabilität des Genoms
Das ordnungsgemäße Funktionieren des Genoms ist eine der wichtigsten Voraussetzungen für das reibungslose Funktionieren einer Zelle und des gesamten Organismus. Veränderungen des genetischen Codes werden seit langem als einer der wichtigsten ursächlichen Faktoren für das AlternAltern mag wie eine offensichtliche Sache erscheinen: Man wi... More angesehen. Bei mehrzelligen Organismen spielt die Instabilität des Genoms eine zentrale Rolle bei der Krebsentstehung und beim Menschen ist sie auch ein Faktor bei einigen neurodegenerativen Krankheiten.
Abnormale chemische Strukturen in der DNAAus was besteht die DNA? DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist d... More entstehen hauptsächlich durch oxidativen Stress und Umweltfaktoren. Eine Reihe von molekularen Prozessen arbeitet kontinuierlich daran, diese Schäden zu reparieren. Dies gelingt jedoch nicht immer, so dass sich die Schäden im Laufe der Zeit anhäufen. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass eine mangelhafte DNA-Reparatur, die eine größere Anhäufung von DNA-Schäden ermöglicht, zu vorzeitiger Alterung führt und dass eine verstärkte DNA-Reparatur eine höhere Lebenserwartung ermöglicht.
Telomere shortening – Verkürzung der Telomere
TelomereWas sind Telomere? Telomere (griechisch „Endteil“ – τ... More sind sie „Schutzkappen“ der Chromosomen. Sie schützen die Endbereiche der chromosomalen DNAAus was besteht die DNA? DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist d... More vor fortschreitendem Abbau und gewährleisten die Integrität der linearen Chromosomen. Die Verkürzung der TelomereWas sind Telomere? Telomere (griechisch „Endteil“ – τ... More wird mit Alterung, Sterblichkeit und altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht. Normales AlternAltern mag wie eine offensichtliche Sache erscheinen: Man wi... More wird sowohl bei Menschen als auch bei Mäusen mit einer Telomerverkürzung in Verbindung gebracht, und Studien an genetisch veränderten Tiermodellen deuten auf einen kausalen Zusammenhang zwischen Telomererosion und Alterung hin. Eine menschliche Zelle teilt sich zwischen 50 und 70 Mal, bevor sie in eine Seneszenzphase eintritt. Jedes Mal, wenn eine Zelle eine Zellteilung durchläuft, verkürzen sich die TelomereWas sind Telomere? Telomere (griechisch „Endteil“ – τ... More an den Enden der einzelnen Chromosomen leicht. Sobald die TelomereWas sind Telomere? Telomere (griechisch „Endteil“ – τ... More eine kritische Länge erreicht haben, wird die Zellteilung eingestellt, was nützlich ist, wenn eine unkontrollierte Zellvermehrung (wie bei Krebs) gestoppt werden muss, aber nachteilig, wenn sich normal funktionierende Zellen nicht mehr teilen können.
Ein Enzym namens Telomerase verlängert die TelomereWas sind Telomere? Telomere (griechisch „Endteil“ – τ... More in Keimzellen und embryonalen Stammzellen. Ein Telomerasemangel beim Menschen wurde mit mehreren altersbedingten Krankheiten in Verbindung gebracht, die mit dem Verlust der Regenerationsfähigkeit von Geweben zusammenhängen. Es wurde auch gezeigt, dass die vorzeitige Alterung bei Mäusen mit Telomerasemangel rückgängig gemacht wird, wenn die Telomerase reaktiviert wird.
Loss of proteostasis – Verlust der Proteostase
Die Proteostase ist der homöostatische Prozess, bei dem alle für das Funktionieren der Zelle erforderlichen Proteine in ihrer richtigen Form, Struktur und Menge gebildet werden. Durch Fehlfaltung, Oxidation, anormale Spaltung oder unerwünschte Modifikationen von Proteinen können dysfunktionale oder sogar toxische Proteine oder Proteinaggregate entstehen, die das normale Funktionieren der Zelle behindern.
Obwohl diese Proteine kontinuierlich entfernt und recycelt werden, nimmt die Bildung von geschädigten oder aggregierten Proteinen mit dem Alter zu, was zu einem allmählichen Verlust der Proteostase führt. Dies kann durch Kalorienrestriktion oder durch die Verabreichung von Rapamycin verlangsamt oder unterdrückt werden, beides durch Hemmung des mTOR-Signalwegs.
Deregulated nutrient sensing – Deregulierte Nährstoffwahrnehmung
Unter Nährstoffsensorik versteht man die Fähigkeit einer Zelle, Veränderungen in der Konzentration von Makronährstoffen wie Glukose, Fettsäuren und AminosäurenWas sind Aminosäuren? Aminosäuren sind die Bausteine aller... More zu erkennen und darauf zu reagieren. In Zeiten des Überflusses wird der Stoffwechsel über verschiedene Wege angeregt, von denen der mTOR-Weg der am besten untersuchte ist. Wenn Energie und Nährstoffe knapp sind, erkennt der AMPK-Rezeptor dies und schaltet mTOR aus, um Ressourcen zu sparen.
In einem wachsenden Organismus sind Wachstum und Zellproliferation wichtig, weshalb mTOR hochreguliert wird. In einem ausgewachsenen Organismus nehmen die mTOR-aktivierenden Signale während des Alterungsprozesses natürlich ab. Es wurde festgestellt, dass eine gewaltsame Überaktivierung dieser Signalwege bei ausgewachsenen Mäusen zu einer beschleunigten Alterung und einem erhöhten Auftreten von Krebs führt. Methoden der mTOR-Hemmung, wie z. B. die Einschränkung der Nahrungsaufnahme oder die Verabreichung von Rapamycin, haben sich als eine der verlässlichsten Methoden zur Verlängerung der Lebensspanne bei Würmern, Fliegen und Mäusen erwiesen.
Mitochondrial dysfunction – Mitochondriale Dysfunktion
Die Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zelle. Menschliche Zellen enthalten 20 bis zu mehreren tausend Mitochondrien, von denen jedes einzelne Kohlenstoff und Sauerstoff in Energie (in Form von ATP) und Kohlendioxid umwandelt. Im Laufe der Alterung nimmt die Effizienz der Mitochondrien tendenziell ab. Die Gründe dafür sind noch recht unklar, aber es werden mehrere Mechanismen vermutet: verminderte Biogenese, Akkumulation von Schäden und Mutationen in der mitochondrialen DNAAus was besteht die DNA? DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist d... More, Oxidation mitochondrialer Proteine und mangelhafte Qualitätskontrolle durch Mitophagie. Dysfunktionale Mitochondrien tragen zur Alterung bei, indem sie die intrazelluläre Signalübertragung stören und Entzündungsreaktionen auslösen.
Cellular senescence – Zelluläre Seneszenz
Unter bestimmten Bedingungen verlässt eine Zelle den Zellzyklus, ohne zu sterben, und wird stattdessen ruhend und stellt ihre normale Funktion ein. Dies wird als zelluläre Seneszenz bezeichnet. Umgangssprachlich werden diese Zellen auch als „Zombiezellen“ bezeichnet. Die Seneszenz kann durch verschiedene Faktoren ausgelöst werden, darunter Telomerverkürzung, DNAAus was besteht die DNA? DNA (Desoxyribonukleinsäure) ist d... More-Schäden und Stress. Da das Immunsystem darauf programmiert ist, seneszente Zellen aufzuspüren und zu eliminieren, könnte es sein, dass die Seneszenz eine Möglichkeit für den Körper ist, sich von Zellen zu befreien, die nicht mehr reparabel sind.
Es gibt mehrere Zusammenhänge zwischen Zellseneszenz und Alterung:
- Der Anteil der seneszenten Zellen nimmt mit dem Alter zu
- Seneszente Zellen scheiden Entzündungsmarker aus, die zur Alterung beitragen können
- Es hat sich gezeigt, dass die Beseitigung seneszenter Zellen das Auftreten altersbedingter Störungen verzögert
Stem cell exhaustion – Abnahme der Stammzellen
Stammzellen sind undifferenzierte oder teilweise differenzierte Zellen, die sich unbegrenzt vermehren können. In den ersten Tagen nach der Befruchtung besteht der Embryo fast ausschließlich aus Stammzellen. Während der Fötus wächst, vermehren sich die Zellen, differenzieren sich und übernehmen ihre jeweilige Funktion im Organismus. Bei Erwachsenen befinden sich Stammzellen meist in Bereichen, die einem allmählichen Verschleiß unterliegen (Darm, Lunge, Schleimhäute, Haut) oder sich ständig erneuern müssen (rote Blutkörperchen, Immunzellen, Samenzellen, Haarfollikel).
Der Verlust der Regenerationsfähigkeit ist eine der offensichtlichsten Folgen des Alterns. Dies liegt vor allem daran, dass der Anteil der Stammzellen und die Geschwindigkeit ihrer Teilung im Laufe der Zeit allmählich abnehmen. Es wurde festgestellt, dass Verjüngungskuren mit Stammzellen einige der Auswirkungen des Alterns umkehren kann.
Altered intercellular communication – Gestörte interzelluläre Kommunikation
Die verschiedenen Gewebe und die Zellen, aus denen sie bestehen, müssen ihre Arbeit auf eine streng kontrollierte Weise koordinieren, damit der Organismus als Ganzes funktionieren kann. Einer der wichtigsten Wege, dies zu erreichen, ist die Abgabe von Signalmolekülen in das Blut, von wo aus sie ihren Weg zu anderen Geweben finden und deren Verhalten beeinflussen. Das Profil dieser Moleküle verändert sich mit zunehmendem Alter.
Eine der auffälligsten Veränderungen bei den Zellsignal-Biomarkern ist das “Inflammaging”, d. h. die Entwicklung einer chronischen, schwachen Entzündung im ganzen Körper mit fortschreitendem Alter. Die normale Rolle der Entzündung besteht darin, das körpereigene Immunsystem und die Reparaturmechanismen für einen bestimmten geschädigten Bereich zu rekrutieren, solange der Schaden und die Bedrohung vorhanden sind. Die ständige Präsenz von Entzündungsmarkern im ganzen Körper erschöpft das Immunsystem und schädigt gesundes Gewebe.
Es wurde auch festgestellt, dass seneszente Zellen eine bestimmte Gruppe von Molekülen ausscheiden, die SASP (Senescence-Associated Secretory Phenotype) genannt werden und die Seneszenz in benachbarten Zellen auslösen. Umgekehrt können lebensverlängernde Manipulationen, die auf ein Gewebe abzielen, den Alterungsprozess auch in anderen Geweben verlangsamen.
